La Renfe Serie 251 deriva de la Serie EF66 de Japanese National Railways (JNR). Entre 1982 y 1984 se recibieron las unidades que conforman esta serie. Las dos primeras locomotoras construidas por Mitsubishi Electric Corporation (MELCO) en Japón llegaron al puerto de Barcelona el 30 de abril de 1982 a bordo del buque "Sweet Flag". Tras pasar por Can Tunis, se trasladaron a Beasain (Guipúzcoa) para la puesta a punto y comenzar los ensayos en los puertos de Pajares y Despeña perros. El resto de la serie fue construido en España por Construcciones y Auxiliar de Ferrocarriles (CAF) y Material y Construcciones S.A. (MACOSA). También participaron en su construcción WESA y General Eléctrica Española (GEE).
El 2 de marzo de 1984 entró en servicio la última locomotora fabricada por MACOSA (251.029-5). Curiosamente, la última de la serie (251.030-0, fabricada por CAF) llevaba ya casi un año en servicio 27 de mayo de 1983).
La construcción fue repartida de la forma siguiente:
Las locomotoras de la serie 251 están inspiradas estéticamente en la serie JNR66 de Japanese National Railways, serie de la que derivan técnicamente. Sin embargo, la caja de las 251, no tiene el característico pliegue hacia adentro a media altura de la caja de las máquinas japonesas, debido al gálibo más restrictivo del ancho de vía de una yarda, por lo que las rejillas se extienden hasta más arriba.
Las dos primeras locomotoras de esta serie, construidas por Mitsubishi, tenían pintadas las rejillas laterales de color azul mientras que el resto tenían las rejillas plateadas. Posteriormente se pusieron así en la 251.002, manteniendo las rejillas con los colores originales la 251.001 mientras estuvo apartada en el Taller Central de Reparaciones (TCR) de Villaverde Bajo (Madrid). Esta locomotora remolcó el 17 de octubre de 1984 el tren que trasladó a los Reyes de España a Pajares con motivo del Centenario de la línea. Fue apartada en 1995, sirviendo de repuestos al resto de la serie, dada de baja en julio de 1999 y desguazada posteriormente.
Una vez recepcionadas las locomotoras, y antes de ponerlas en servicio regular, tuvieron que hacer pruebas de puesta a punto y homologación. Estas pruebas incluyeron acoplar una locomotora 251 a un tren con la locomotora Renfe Serie 277 que era la titular, con lo que la masa remolcada era de unas 650 tm aproximadamente. Se hacía el trayecto Busdongo - Pola de la Lena para probar el freno eléctrico entre otros parámetros y se volvía a subir hasta Busdongo para continuar la prueba. Otras de las pruebas efectuadas eran para comprobar los esfuerzos de tracción, los patinajes y las cargas máximas en t que podían remolcar en rampas de 20 milésimas. Una de estas pruebas fue con la 251-001 en el puerto de Pajares, donde la locomotora consiguió subir un tren de nada menos que 1300 t, aunque a una velocidad más baja que 50 km/h. Posteriormente, la nº 4 hizo pruebas en la línea de Despeña perros teniendo algún problema con el detector de 50 Hz (automatismo que detecta la tensión de la catenaria) ya que el voltaje debe de ser exclusivamente de 3.000 Voltios en c. continua.
A principios de los años 90 aparecen en RENFE las Unidades de Negocio (U.N.). Todas las locomotoras de la serie 251 fueron asignadas a la U.N. de Tracción, por lo que fueron pintadas con sus colores corporativos (amarillo y gris oscuro) ya ensayados en la 269-604-5 (Gato Montés). Así comenzó la homogeneización pictórica de todo el parque motor, desapareciendo de los paisajes ferroviarios la variedad cromática anterior: expresos con coches cama azules, coches 8000 verdes y "Estrella", |coches de Correos amarillos... En 1994 la U.N. de Tracción inició un proceso de especialización de sus locomotoras que supuso la asignación de su parque a unos servicios concretos. Toda la serie 251 fue asignada a la Unidad de Negocio de Cargas, y las locomotoras incorporaron en sus costados un adhesivo con el logotipo de esta Unidad de Negocio, UN en la que continúan actualmente (2010), renombrada como Renfe Mercancías, al fusionarse con Transporte Combinado. La velocidad máxima se limitó de 160 a 140 km/h en servicio de pasajeros por diversos problemas de estabilidad con el bogie central y también de índole mecánico de las trasmisiones birreductoras.
Al ir pasando por el TCR de Villaverde Bajo para hacer su revisión correspondiente, fueron eliminándose las pletinas longitudinales que servían de adorno en el frontal ya que en estas piezas se estancaba el agua y creaba problemas de corrosión. Una vez saneada la zona, se pintaba de amarillo y se ponía el logotipo de RENFE.
Con el paso de los años se han hecho otros retoques en estas locomotoras: eliminación de la numeración y ornamentación en relieve que tenían en los testeros, instalación de focos de doble óptica (algunas utilizando la carcasa original y otras con nueva carcasa), antena del Tren-Tierra (sólo en la cabina 1).
Tiene un rodaje B'B'B' contando por bogie con un motor doble, Mitsubishi modelo MB-3200-B3 inducido (prácticamente igual al que equipan las 269 y 289) con una potencia máxima total de 4650 kW, 1550 kW por motor de bogie. El peso máximo de 138 toneladas. El control de la tracción se realiza mediante un dispositivo chopper, igual al de las |269.600 (se trata de la primera serie de locomotoras de RENFE dotadas en su totalidad con este equipo eléctrico), y cada motor cuenta con dos "chopper" independientes que se ocupan de la regulación de este. El primero es bifásico y regula la tensión del motor, el segundo es monofásico y regula el grado de "shuntado" del motor. El freno eléctrico reostático lleva excitación independiente proveniente del chopper de tracción y ventilación forzada. Una característica de las locomotoras reguladas por chopper es llevar los motores conectados en paralelo. Todos los motores de los servicios auxiliares como el ventilador del motor de tracción, resistencias de freno, lo de los bloques de regulación electrónica así como el compresor del aire y bombas de vacío están alimentados por corriente alterna trifásica de 380 V producida por dos grupos motor-alternador, la tensión de la batería es de 72 V. Los bogies son idénticos a los de las series 269, 279 y 289. Son también birreductores, por lo que pueden trabajar con dos curvas de esfuerzo según las necesidades que se corresponden con las velocidades máximas de 100 (PV, mercancías) y 160 km/h (GV, viajeros). El bogie central cuenta con un dispositivo de rodillos en la unión caja-bogie que permite el necesario desplazamiento transversal del bogie en las curvas. Al carecer de pivotes así como de traviesa bailadora, la caja se apoya sobre los resortes helicoidales tan característicos de estas máquinas que, además de soportar las cargas, permiten el giro y los desplazamientos transversales entre bogie y caja, constituyendo la suspensión secundaria porque la primaria está basada en resortes helicoidales de cada caja de grasa.
Los frenos empleado en la 251 son de tres tipos: Eléctrico-reostático que, además de utilizarse para retener la locomotora está conjugado con el de aire comprimido, los frenos neumáticos de aire comprimido para la locomotora (independiente) y las composiciones de los trenes y el de vacío para las composiciones de trenes que lleven este tipo de frenado. Tanto la bomba de vacío como el compresor son accionados por motores eléctricos de 18,5 kW de potencia.
Los techos, al igual que la caja, se encuentran divididos en tres secciones con paneles desmontables que facilitan el acceso a los equipos que contienen para el mantenimiento. En la sección central se encuentran los tres bloques de resistencia de frenado con ventilación forzada, así como los tres ventiladores de diez resistencias que producen un sonido muy característico cuando entra en funcionamiento el freno dinámico y que la delata al aproximarse cuando circula en línea.
En la parte frontal está el enganche de tracción de 100 t sobre resortes de caucho, y topes, ambos van montados en un cabecero desmontable, que protege al bastidor en caso de impacto al deformarse este primero y absorber dichos golpes.